*Nieuwe mutatie in het desmoplakin gen leidt tot ACM*
*Onderzoekers uit de groep van Eva van Rooij ontdekten in samenwerking met
het UMC Utrecht een nieuwe mutatie die leidt tot de hartziekte aritmogene
cardiomyopathie (ACM). Ze onderzochten het effect van de mutatie op
hartspiercellen en verkregen zo nieuwe inzichten in het onderliggende
mechanisme dat leidt tot deze ziekte. De resultaten van dit onderzoek, op 2
maart gepubliceerd in Stem Cell Reports, kunnen mogelijk bijdragen aan de
ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor ACM. *
*DESMOSOMEN*
Door samen te trekken, zorgen miljoenen hartspiercellen ervoor dat het hart
zijn pompfunctie kan vervullen. Om deze samentrekkingen goed te laten
verlopen, is het belangrijk dat de individuele hartspiercellen met elkaar
communiceren. Hiervoor moeten de cellen sterk met elkaar verbonden zijn. In
een gezond hart wordt deze verbinding onder andere verzorgd door complexe
eiwitstructuren die een brug vormen tussen de cellen, zogenoemde desmosomen.
Als er mutaties optreden in genen die bijdragen aan de vorming van deze
structuren, kan dat leiden tot de ontwikkeling van aritmogene
cardiomyopathie (ACM). ACM is een progressieve en vaak erfelijke ziekte
waarbij het hart niet goed samentrekt. Hoewel 1 op de 5000 mensen in zijn
leven ACM ontwikkelt, is er nog veel onbekend over deze ziekte en is er tot
op heden geen effectieve behandeling om patiënten te genezen.
*ONTDEKKING NIEUWE MUTATIE*
“We onderzochten het genetisch materiaal van een patiënt met ACM en kwamen
een nog onbekende mutatie tegen in het *desmoplakin* gen,” vertelt eerste
auteur van de studie Sebastiaan van Kampen. *Desmoplakin* is één van de
genen die betroken is bij het vormen van desmosomen. Om te onderzoeken
welke rol deze mutatie speelt in het ontstaan van ACM, kweekten de
wetenschappers hartspiercellen van de patiënt in het lab. Van Kampen: “We
hebben deze gekweekte hartspiercellen vervolgens vergeleken met dezelfde
hartspiercellen waar we de mutatie door middel van CRISPR/Cas9 hebben
gerepareerd. De hartspiercellen met mutatie bleken minder sterk met elkaar
verbonden dan de cellen zonder mutatie.” Ook ontdekten de onderzoekers dat
de cellen minder ionkanalen hebben. Deze kanalen zijn belangrijk voor het
doorgeven van de actiepotentiaal, een elektrisch signaal dat samentrekking
aanstuurt, tussen hartspiercellen. Hieruit concludeerden de onderzoekers
dat de nieuwe mutatie ACM kan veroorzaken in patiënten.
Hartspiercellen zonder (wildtype) en met (mutant) de nieuw ontdekte
mutatie. Te zien zijn eiwitten die specifiek in hartspiercellen voorkomen
(groen), desmosoom-eiwitten (rood) en celkernen (blauw). Credit: Jantine
Monshouwer-Kloots, copyright Hubrecht Institute.
*ONDERLIGGEND MECHANISME *
Er zijn verschillende mutaties bekend die leiden tot ACM. Toch is het
onderliggende mechanisme waaruit deze ziekte ontstaat nog grotendeels
onbekend. Om hier verandering in te brengen, gebruikten de onderzoekers de
gekweekte hartspiercellen van de patiënt als model voor de ziekte. Ze
ontdekten dat een eiwit met de naam PITX2 meer tot expressie komt in de
“zieke” hartspiercellen en dat dit eiwit medeverantwoordelijk is voor het
verlies van de desmosomen en ionkanalen. “Toen we dit eiwit verwijderden
uit de zieke hartspiercellen zagen we dat niveaus van belangrijke ion
kanalen en desmosoom eiwitten in de cellen van de patiënt zich herstelden,”
legt Van Kampen uit. Het PITX2 eiwit speelt dus een belangrijke rol in de
veranderingen van de gemuteerde hartspiercellen.
*TOEKOMSTIGE BEHANDELINGEN*
De studie, gepubliceerd in Stem Cell Reports, kan mogelijk bijdragen aan de
ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor ACM. Ook bieden de bevindingen
nieuwe inzichten in het ontstaan van ACM die waardevol kunnen zijn voor dit
vervolgonderzoek. “Hoewel we niet weten hoe de nieuwe mutatie de productie
van PITX2 stimuleert, zien we bij een andere mutatie hetzelfde gebeuren.
Het is mogelijk dat PITX2 eenzelfde rol speelt in het ontstaan van ACM in
de context van nog veel meer mutaties,” vertelt Eva van Rooij, groepsleider
bij het Hubrecht Instituut en laatste auteur van de studie. Meer onderzoek
naar de andere mutaties is daarom essentieel.
*Publicatie*
PITX2 induction leads to impaired cardiomyocyte function in arrhythmogenic
cardiomyopathy.
<https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(23)00018-8>
Sebastiaan J. van Kampen, Su Ji Han, Willem B. van Ham, Eirini
Kyriakopoulou, Elizabeth W. Stouthart, Birgit Goversen, Jantine
Monshouwer-Kloots, Ilaria Perini, Hesther de Ruiter, Petra van der Kraak,
Aryan Vink, Linda W. van Laake, Judith A. Groeneweg, Teun P. de Boer, Hoyee
Tsui, Cornelis J. Boogerd, Toon A.B. van Veen, en Eva van Rooij. Stem Cell
Reports 2023.
Eva van Rooij <https://www.hubrecht.eu/nl/research-groups/van-rooij-groep/>
is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Moleculaire
Cardiologie bij het UMC Utrecht
*Over het Hubrecht Instituut*
Het Hubrecht Instituut <https://www.hubrecht.eu/nl/> is een
onderzoeksinstituut dat zich richt op ontwikkelings- en stamcelbiologie.
Door het dynamische karakter van het onderzoeksveld heeft het instituut een
wisselend aantal onderzoeksgroepen, rond de 20, die fundamenteel,
multidisciplinair onderzoek verrichten op gezonde en zieke cellen, weefsels
en organismen. Het Hubrecht Instituut is onderdeel van de Koninklijke
Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW
<https://www.knaw.nl/nl?set_language=nl>) en bevindt zich op Utrecht Science
Park. Sinds 2008 is het instituut geaffilieerd met het UMC Utrecht
<https://www.umcutrecht.nl/nl/>. Dit bevordert de vertaling van het
onderzoek naar de kliniek. Het Hubrecht Institute heeft een partnerschap
met het European Molecular Biology Laboratory (EMBL). Voor meer informatie,
ga naar www.hubrecht.eu/nl.
Zie ook de online versie
<https://www.hubrecht.eu/nl/nieuwe-mutatie-leidt-tot-acm/> van dit bericht.
Voor meer informatie neem contact op met onze communicatieafdeling:
communication@xxxxxxxxxxx of 0683596548
*Melanie Fremery, PhD*
*Communications and Press Officer*
*My workdays are Monday, Tuesday, Thursday and Friday*
*Hubrecht Institute for Developmental Biology and Stem Cell Research (KNAW)*
*Uppsalalaan 8, 3584 CT Utrecht*
*T 030 2121 800 / M 06 83596548*
*[image: id:image001.png@01D3256A.34AEAC20]*
Attachment:
image001.png
Description: PNG image
Attachment:
image002.png
Description: PNG image
